他在公元前40年夏回到了罗马，安东尼和屋大维之间的矛盾有所缓和，他便娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以此来巩固两人的同盟。到公元前37年，安东尼和屋大维的关系更加紧张，安东尼回到西方筹备对帕提亚的征战。他以“军中无宜”为由，将奥克塔维亚遣送回罗马，而当他抵达安条克时，即约见了埃及艳后克里奥帕特七世，并背叛了与罗马传统相悖的婚姻之举。
安东尼与克里奥帕特七世的分离并非仅仅因为情欲，而是有着明确目标。安东尼企图不乱罗马西部省份，同时筹备对帕提亚的征战，与屋大維进行斗争，他需要从埃及获得财政上的援助。而在那时期内，埃及正处于社会危机之中，克里奥帕特七世则通过各种手段试图保护并扩展她的王国，以及增强自己的统治势力。
为了赢得克里奥帕特七世的心，她允许她成为他的妻子。作为交换，安东尼将道利亚、腓立比沿岸地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等领土赠予她。她利用这些资源支持了他的对抗。在公元前34年的战争中，尽管取得胜利，但没有是在罗马，而是在埃及，他在返回后的庆功宴上依照埃及礼节，与她一起登上了黄金制成的大宝座，她被称作“诸王之女”，而她的儿子托勒密十五世被称作“诸王之王”。
然而，在西方所做的一切，最特别的是他与克里奥帕特七世结婚这一行为，在开始遭到了罗马人的批评，然后激起他们对于他的末日欢庆。人们谴责他将罗马赠予给了她及其后代，并计划迁都至另一个新城市。这种态度使得他威望扫地，无力再掌控局面。这也是导致他最终失败的一个因素之一。
随着时间推移，他们之间的情感趋于尖锐，最终完全结束。在这之前，他已经正式放弃了其妻 奥古斯塔（即原来的奥克塔维亚），而屋大维也发誓要报复这次受伤害。他没有按照传统风俗，从神庙中的遗言中恢复他们之间的事业。但是，当遗言公开之后引起了一场巨大的讨论和愤怒。一旦这样发生，便有人指控说这是侵犯国家产业，因此元老院以及人民大会[集会]剥夺了他的权力，并褫夺了所有权力。此事件标志着两人间历史性的裂痕，也预示着接下来的事情发展方向。
