他在公元前40年夏回到了意大利。这时，他与屋大维之间的矛盾有所缓和，他娶了屋大维的姐姐奥古斯塔为妻，以罗马传统的联姻来巩固同盟。到公元前37年，他与屋大维的矛盾再次加深，他回到西方，筹备对帕提亚的远征。他以艰苦作理由，把奥古斯塔遣送回罗马。而当他抵达安条克，就约请埃及女王克利奥帕特拉七世会面，并违背罗马传统习俗，与她结婚。
他的与克利奥帕特拉七世的分离，并非仅仅因为情欲，而是有着明确目标。他企图不乱罗马西部省份，筹备对帕提亚的远征，与屋大维进行斗争，急需从埃及获得财政上的支持。而克利奥帕特拉七世正处于托勒密王国社会危机之时，她利用各种手段，包括使用诱惑来吸引他，以图在罗马强权下保护并扩展托勒密王国，加强并扩充她的统治势力。为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，他把多里昂、腓立比沿岸一些乡市、塞浦路斯岛，以及纳巴底王国全境等赠给了她。克利奧巴特拉七世因而得到了安东尼对其远征取得胜利的情况通报。
公元前34年，当安东尼结束对亚洲地区的一场战役，没有在罗马而是在埃及亚历山大的宫殿中举行凯旋式，他们共同登上一座由黄金制成的大宝座，克莉奧巴特拉被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“男爵之君”。然而，在西方所做的一切尤其是他将埃及女王作为继承人的行为最初遭到罗马人谴责，然后激发他们对于他的末日预言。在那里，他们指责安东尼将罗马赐予的地位授予给了克莉奧巴特拉及其后代，还计划迁都至亚历山大另建新都城。那使得人们对于卡薩琳娜刻骨仇视，因为他们认为除了汉苏拔外，她是造成最大威胁于罗曼的人物，这也导致了安东尼威望扫地无存，最终失去了国际上的影响力，那也是让他最终失败于与屋大维斗争中的一个重要原因。
最后，在公元前32年，随着两人间关系紧张程度不断加剧，当时已确定要放弃妻子奥古斯塔。屋大維也宣布要为自己的姐妹得到应有的报复。他没有按照传统风俗向神庙中的遗言告知，将遗言发布于众。在遗言中，他表达了自己对于卡薩琳娜及其后代的情谊，并指示她将尸体埋葬在亚历山大人墓。但一旦这份遗嘱公开，它引起了一片哗然和激烈讨论。据此，由於侵犯羅馬國民產業為由，对於卡薩琳娜與安東尼聯姻並褫奪其朝廷職權以及其他一切影響力。此後，一場對抗開始，這最終導致兩個強者的悲劇結局：他們雙雙自殺，而這些事件也終止了他們間無休止爭鬥帶來的一系列政治動亂和社會混亂，並為當時世界歷史畫上了一個新的句號。
