他在公元前40年夏回到了意大利。这时，他和屋大维之间的矛盾有所缓和，他便娶了屋大维的姐姐奥古斯塔为妻，以罗马传统的联姻方式巩固双方联盟。到公元前37年，他和屋大维的矛盾再次加深，他回到西方，筹备对帕提亚的远征。他以“没有宜安放于兵营”为由，把奥古斯塔遣送回罗马。而当他抵达安条克，便约见了埃及艳后克里奥帕特七世，并且背叛罗马传统，与她结婚。
他的与克里奥帕特七世的分离，并非单纯由情欲驱使，而是有着明确目标。他试图不动摇罗马西部省份，筹备对帕提亚的远征，同时与屋大维展开斗争，急需得到埃及在财政上的支持。而克里奥帕特七世正值埃及托勒密王国面临深刻社会危机之际，她发挥各种手腕，包括使用诱惑来吸引他，以图在罗马强权下保护并扩展托勒密王国，加强并扩充她的统治势力。为了满足克里奥帕特七世的心愿，他把多个地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等奉送给她。克里奧普拉收获了他的远征胜利，可以得益于埃及。在公元前34年，他从东方返回，没有是在罗马，而是在埃及亚历山大的军事式途中，当两人同登黄金制成的宝座上时，克里奧普拉被尊称为“诸王之女”，其子托勒米十五世则被称为“诸王之君”。然而，在西方所做的一切，以及他取悦于克里奧普拉，这一举措初遭到罗马人的批评，最终激化他们对他的仇恨，他们责怪他将罗马赠予给了克里奧普拉及其后代，并计划迁都至另一个新城市。在 罗馬，一些人对于她怀恨在心，因为他们认为除了汉尼拔外，她是最威胁到羅馬的人。她这般行为使得他声誉扫地，无力收集国际支持，那也是导致自己在与屋大维斗争中失败的一个原因。
公元前32年，其关系趋向尖锐，最终结束。根据她的请求，他正式抛弃了妻子奥古斯塔。屋大维也宣布要报复其姐所受之辱。他没有遵循传统风俗，从神庙中的遗言发布于众。他遗嘱记述了自己的感激之情，对待 克理歐普拉及其后代而言的一份安排，也指示 克理歐普拉将其尸体葬入亚历山大的圣地。在遗嘱一出炉，全城哗然议论纷飞。一时间，元老院以及人民大会[特利比翁大会]因侵犯国家产业而谴责 奎莉欧珀 的行为，并剥夺 他所有政治职务和其他影响力。这场事件极度损害 了 奎莉欧珀 在 公共领域的地位，使得整个国家陷入动荡不安中。
