他在公元前40年夏回到了埃及，安东尼和屋大维之间的关系有所缓和，他与屋大维的姐姐奥克塔维娅结婚，以罗马传统的联姻方式加强了同盟。到公元前37年，安东尼和屋大维的关系更加紧密，安东尼回到西方筹备对帕提亚的战争。他以无法将奥克塔维娅带入军营为由，把她遣送回罗马。当安东尼抵达安条克，他邀请了埃及女王克里奥帕特拉七世会面，并且违反了罗马传统，与她结婚。
安东尼与克里奥帕特拉七世的分离不是单纯因为情感，而是有着明确目标。安东尼希望不仅稳固罗马西部，还要筹备对帕提亚的大规模战争，同时也需要埃及财政上的支持。而在此时期，埃及正处于社会危机之中，克里奥帕特拉七世必须运用各种手段来保护并扩展托勒密王国，她甚至使用诱惑的手段来吸引安东尼。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼将多个地区、包括利比亚中部、腓立基沿岸一些城镇、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等，都赠给了她。这一举动得到了胜利后的奖赏，因为在公元前34年的对抗之后，没有人想到那是正在埃及而非罗马取得胜利。在一个按照埃及礼节举行的凯旋仪式上，他们共同登上了黄金制成的地位椅子上，克里奥帕特拉被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“诸王之王”。
然而，这种行为特别是他与 克里奧普阿崔 的私通，最终遭到了罗马人民的广泛谴责，并激发了一种末日景象。在他们看来，加冕给了汉诺比外加除了汉诺比以外最大的威胁——一个女帝。那导致他的声望扫地无存，在国际上失去了力量，从而成为他失败的一部分原因。
到公元前32年，当双方关系变得越来越紧张时，他们终于宣布结束所有事务。尽管如此，当他的遗言发布后，它们揭示了他对于 克莉奧普阿崔 及其后代的地位分配，以及指示将其尸体埋葬在 埃及 时，无论如何都引起了一场政治风暴。随着这些消息传播开去，他的人民感到愤怒，不久之后，在一次针对这一事件进行投票表决后，一些高级官员决定剥夺他的权力并驱逐出境。
