在公元前40年夏天，安东尼返回罗马，这一时期，他与屋大维之间的关系有所缓和，他甚至还娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以此巩固双方的同盟。在随后的几年里，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，安东尼再次回到西方，为发动对帕提亚的战争做准备。由于战事紧张，他将他的妻子奥克塔维亚留在罗马，而自己则前往埃及会见当地女王克丽奥佩特拉七世，并违背了罗马传统，与她结婚。
安东尼与克丽奥佩特拉七世之间的分开并非单纯由情感驱使，他们都有着明确目标。安东尼试图通过对帕提亚战争以及与屋大维斗争来巩固自己的西部省份势力，同时也需要埃及提供财政上的支持。而在这段时间里，埃及正面临着深刻的社会危机，克丽奥佩特拉七世必须采取各种手段来保护她的国家免受强权侵扰，并扩展她的统治范围。她利用诱惑的手腕赢得了安东尼的心。
为了满足克丽奥佩特拉七世的心愿，安东尼向她送去了一些地区包括利比亚、腓立基沿岸地区、塞浦路斯岛和纳巴底王国等。这使得他能够从对帕提亚战争中获得胜利。公元前34年，当他凯旋归来时，没有是在罗马，而是在埃及首都 亚历山大的学校里。他按照埃及习俗举行了凯旋仪式，与克丽奧普托勒米四世共坐在黄金制成的王座上，她被尊称为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“男王之王”。然而，在西方，即便是这些成就，也激起了人们对于他的批评，最终导致他声望扫地，无力回天。
到了公元前32年，由于和屋大维关系日益紧张，以及受到后者的压力下，加上国内外形势变化，不久之后，他正式放弃了妻子奥克塔維亞，与屋大維断绝关系。同时，由于不顾传统风俗，将遗言写给自己的遗产指派给 克麗奧普托勒米四世紀，並且要求將其遺體葬於亞歷山大的學校，這一决定引发了巨大的反响，最终导致他失去了所有权力的职位。此后，一系列事件最终结束了他们之间复杂而戏剧性的故事。
