秦始皇任命屠睢为国尉，统领五十万大军南征岭南。屠睢将军分为五路，一路攻镡城，一路守九嶷，一路驻扎番禺，一路防守南野，还有一路控制余干。他命令赵佗率三万兵马先行出发，并动用二十万刑徒运送粮草和辎重。
在平定岭南的过程中，屠睢采取了严酷的手段对付抵抗者。当他来到西江畔的三罗地域时，遭到了当地土人的埋伏。土人在树林中突然发起攻击，用毒箭射向屠睢，他虽然挥剑挡格，但还是被两支毒箭射中面颊和身体，最终从马上跌落而死。
这次出征最终因水土不服和后勤问题导致失败。秦始皇随后派任嚣接替屠睢与赵陀继续平定岭南地区。
《淮南子》描述了屠睢及其大军的残酷战斗：“（秦始皇）又利越之犀角、象齿、翡翠、珠玑，乃使尉屠睢发卒五十万，为五军……三年不解甲驰弩，使临禄无以转饷。”但即便如此，大军仍然无法彻底占领越国，而越人则“皆入丛 薄中，与禽兽处，不肯为秦虏”。最终，他们夜袭并大破了秦军，将屠 睢杀害，“伏尸流血数十万”，之后才停止战争准备，以备未来可能的冲突。
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