他在公元前40年夏回到了罗马，安东尼和屋大维之间的关系有所缓和，他与屋大维的姐姐奥克塔维娅成婚，以罗马传统的联姻方式巩固两人的同盟。在随后的几年里，安东尼和屋大维之间的关系日渐紧张，安东尼离开了西方去准备对帕提亚的征战，并以没有适当居住条件为由将奥克塔维娅遣送回罗马。当他到达安条克时，即邀请了埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，而且违背了罗马传统，与她结婚。安东尼和克利奥帕特拉七世分开并非仅仅因为情欲，而是有着明确目标。安东尼企图不让罗马西部省份动荡，筹备对帕提亚的征战，同时与屋大維展开斗争，急需得到埃及财政上的支持。而在深受社会危机困扰的托勒密王国中，克利奥帕特拉七世运用各种手段包括使用诱惑来吸引安东尼，以期在强大的罗马权力下保护并扩展托勒密王国，以及增强她的统治力量。为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，安东尼将道里亚地区、腓立比沿岸一些地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等地方奉献给她。随着公元前34年的对亚细亚成功征战，没有人知道他是在返回罗马还是在埃及 亚历山大港举行凯旋式时登上黄金制成的宝座，两人共同坐落，这一场合里，将其称为“女王之女”，其子托勒米十五世则被称作“女王之子”。然而，在西方所做的一切尤其是他与克利奥帕特拉七世私奔的事实，最终遭到了罗马人民的大力批评，并最终成为他们末路喜悦的一部分，他们指责说 安东尼将一个国家赠予给了一个外族女子及其后代，还试图迁都至另一个新城市。这导致人们对于这位女性抱有极度仇恨，因为他们认为除了汉帝拔之外，她才是对他们造成最大威胁的人物之一。这使得他的声望扫地无存，无力再控制国际局势。那也是导致他最终败于屋大维斗争中的原因之一。在公元32年，由于与他的妻子 奥卡蒂娅 的离异，以及受到屋大维报复，他的地位彻底崩溃。他发布遗言，其中包含了关于自己对于 克莉欧普阿忒 拉 七世及其后代的情谊，并指定她将自己的尸体葬入 亚历山德里亚 地区。但遗言一出，使得整个国家震惊激愤，不久之后，他被褫夺所有职务和影响力。
