在公元前40年夏，安东尼返回罗马，此时他与奥古斯都的关系有所缓和，他甚至娶了奥古斯都的姐姐奥克塔维娅为妻，以此来巩固两人的同盟。到公元前37年，安东尼与奥古斯都的关系再次恶化，安东尼回到西方筹备对帕提亚的远征，而将奥克塔维娅遣回罗马。在抵达安条克后，安东尼邀请埃及艳后克利オ帕特拉七世会面，并违背了传统，与她结婚。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分离并非仅仅因为情欲，而是有着明确的目标。安东尼希望通过对帕提亚战争以及与埃及建立联盟来稳定罗马西部省份，同时也为了争夺与奥古斯都的权力斗争。而在那段时间里，埃及正遭遇财政危机和社会动荡，因此克利奧帕特拉七世需要利用各种手段，如使用诱惑等方式来保护她的王国，并扩大其统治势力。
为了满足克利奧帕特拉七世的心愿，安东尼将多个地区包括道里亚、腓立比沿岸、塞浦路斯岛以及纳巴底王国的一部分赠予她。此举使得当时正在取得对抗叙利亚军队胜利的情况下，她能够更好地保护自己的国家。到了公元前34年，当 安東尼在亚洲战役中获得胜利之后，他没有如往常般返回罗马，而是在位于埃及城市亚历山大的宫殿中庆祝，这是根据埃及习俗进行的一场盛大仪式。在这次仪式上，他们共同坐在一张黄金制成的大宝座上，尊称她为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“男王之王”。
然而，在罗马，这样的行为引起了强烈反弹，不仅被视为向外交敌人行贿，而且还激发了一种末日愤怒。当时的人们深恶痛绝于这样的事情，因为他们认为这是除了汉密尔顿拔除外最严重威胁给予他们最大打击的是一个女人。这导致了对他的声望扫天，最终耗尽了他在国际上的影响力。这也是他失败的一个重要原因之一。
到了公元前32年，由于不断加剧的情感纷扰和政治压力，以及受到来自其他方向不满意的声音支持，使得整个局势变得更加紧张。当阿根蒂娜决定抛弃他的妻子并正式承认自己已然放弃她时，那些针锋相对的话语爆炸性地冲破了寂静。他发布遗言，将自己的身体埋葬于位于亚历山大的墓室中，其中包含关于如何处理自己尸体的事宜，但这些遗言一旦公开，就像火药一样引发了一场政治风暴。随着这一系列事件，一方面，他失去了朝廷官职；另一方面，还失去了所有剩余的地位和力量，最终彻底毁灭了他的形象。
